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       廣州蘿崗區(qū)某個(gè)基地里，科學(xué)家們正精心飼養(yǎng)著一群身價(jià)不菲的實(shí)驗(yàn)小豬。身價(jià)有多貴？比如近日剛出生的27頭基因敲除免疫缺陷小豬，每頭單價(jià)或?qū)⒊^30萬元。它們將成為“活試管”替人類患上各種疾病以檢測藥效。它們還可以成為干細(xì)胞治療、免疫重建、人源化動物器官等實(shí)驗(yàn)的動物模型。

       比小白鼠更適合臨床科研的小豬

       中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院(以下簡稱“廣州生物院”)賴良學(xué)博士的研究團(tuán)隊(duì)，近日成功利用靶向基因敲除技術(shù)“敲”掉了掌管小豬免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵基因“RA G基因”，最終獲得了“重癥聯(lián)合免疫缺陷小型豬模型”，該研究成果于6月27日在線發(fā)表在美國《免疫學(xué)雜志》上。

       據(jù)該團(tuán)隊(duì)成員楊化強(qiáng)博士介紹，從上世紀(jì)六七十年代起，西方一些科學(xué)家就開始研究免疫缺陷動物模型，免疫缺陷小鼠曾被廣泛運(yùn)用于感染免疫、炎癥、腫瘤和干細(xì)胞等相關(guān)研究。但小鼠在體形、壽命和對炎癥的免疫反應(yīng)機(jī)制等與人類相差較大，在疫苗的開發(fā)、藥物篩選與臨床評價(jià)、干細(xì)胞治療的長期跟蹤等與人類臨床相關(guān)的研究中受到局限。

       由于豬在體形、壽命、生理指標(biāo)，特別是免疫機(jī)制等與人類相近，去年初，賴良學(xué)和楊化強(qiáng)等科學(xué)家開始嘗試做免疫缺陷小豬的模型。

       克隆出基因敲除小豬需要5個(gè)月

       他們先找來一頭懷孕的母豬，從剛發(fā)育35天的小豬寶寶身上分離出“成纖維細(xì)胞”。隨后在實(shí)驗(yàn)室中，科學(xué)家利用T A LEN技術(shù)(靶向基因敲除)把這個(gè)細(xì)胞中的基因序列進(jìn)行打靶修飾，分別把掌管免疫密碼的關(guān)鍵基因RAG1、RAG2敲除掉，這個(gè)階段的基因打靶大約需要1個(gè)月的時(shí)間。

        接下來是克隆，只要1天時(shí)間。打靶好的細(xì)胞核被注入一個(gè)全新的卵子中。新組裝的卵細(xì)胞再經(jīng)過克隆技術(shù)發(fā)育成胚胎細(xì)胞。最后，還需要找一頭正在發(fā)情的母豬來做“代孕媽媽”。經(jīng)過4月懷胎，一頭基因敲除的定制小豬就出生了。

        “當(dāng)時(shí)我們一共做了幾千個(gè)克隆胚胎，移植到20多頭母豬體內(nèi)，但由于基因打靶技術(shù)畢竟是個(gè)對基因有創(chuàng)傷的技術(shù)，我們只有50%的成功幾率，最終僅10頭母豬成功受孕。”產(chǎn)出的42頭小豬仔，也只存活下來27頭。

       免疫缺陷小豬可做“活試管”

       經(jīng)過檢查，當(dāng)時(shí)進(jìn)行了RA G1/2雙等位敲除的小豬都表現(xiàn)出了典型的重癥聯(lián)合免疫缺陷疾病(SCID)特征，例如胸腺萎縮、脾臟發(fā)育不良，淋巴細(xì)胞減少，體細(xì)胞基因組V(D)J重排消失，無成熟的T、B細(xì)胞。這些免疫系統(tǒng)缺陷導(dǎo)致27頭小豬非常脆弱，必須生活在實(shí)驗(yàn)室條件下的無菌環(huán)境中。

       “這些脆弱的小豬有什么用呢？”楊化強(qiáng)說，這么費(fèi)勁獲得的免疫缺陷小豬，未來有望成為“活試管”，用于腫瘤移植構(gòu)建癌癥模型，可以代替人類來試驗(yàn)各種療法或新藥的藥效。此外，科學(xué)家還可以用小豬模型做免疫重建的實(shí)驗(yàn)，將人的免疫細(xì)胞移植給它，構(gòu)建人源化的豬，用作生物反應(yīng)器，或研究相關(guān)的人類疾病。更理想的狀態(tài)，未來技術(shù)成熟的話，科學(xué)家還有望在小豬身上，用人源細(xì)胞嫁接培養(yǎng)出肝臟、腎臟等人源化器官，許多腎病、肝病患者不用再為了尋找腎源而苦苦等待。